Печень обладает уникальной способностью к самовосстановлению, но при хроническом алкоголизме этот процесс иногда останавливается — даже если человек полностью прекратил употребление спиртного. Новое исследование выявило, что хроническое воспаление может заставлять клетки органа «застревать» в промежуточном состоянии, лишая их возможности завершить регенерацию.
Почему печень не восстанавливается
Работа опубликована в журнале Science Daily. Исследователи изучали алкоголь-ассоциированную болезнь печени — одну из главных причин смертности от печеночных заболеваний по всему миру. По оценкам, ежегодно она связана с примерно тремя миллионами случаев смерти.
Ауинаш Калсотра, профессор биохимии Иллинойсского университета и руководитель исследования, отметил: «Мы знали, что у пациентов с алкогольным гепатитом и циррозом функция печени и её способность к регенерации прекращаются даже после отказа от алкоголя, но причины этого были неясны».
В случае тяжелой печеночной недостаточности на сегодняшний день единственным жизнеспасающим методом остаётся трансплантация. Понимание механизмов, которые блокируют естественную регенерацию, может стать ключом к созданию новых подходов к терапии.
Как печень восстанавливает себя
Одной из самых удивительных особенностей печени является её способность восстанавливать утраченный объём ткани после серьёзных повреждений или удаления части органа. В отличие от большинства других органов, она сохраняет функции даже при значительных нагрузках.
Авторы работы объясняют, что для восстановления зрелые клетки печени временно меняют свою специализацию. Они возвращаются к состоянию, напоминающему стволовые клетки, характерные для ранних этапов развития. Такие клетки активно делятся и замещают повреждённые участки. После завершения регенерации они снова становятся зрелыми и возобновляют выполнение своих функций.
Группа уже несколько лет изучает этот процесс. Ранее учёные показали, что во время восстановления клетки перепрограммируют свою генетическую активность, используя другие наборы генов. Эти данные стали основой для дальнейшего анализа нарушений при алкогольной болезни печени.
Клетки в «регенеративном тупике»
Исследователи сравнили образцы здоровой печени с тканями пациентов, страдавших алкогольным гепатитом и циррозом. Выяснилось, что клетки действительно начинают запускать процесс восстановления, но не могут его завершить.
Они оказываются в промежуточном состоянии — уже не выполняют функции зрелых клеток, но ещё не становятся способными к делению клетками-предшественниками. Это создаёт замкнутый круг: повреждённые клетки не работают, нагрузка переходит на оставшиеся здоровые. Те тоже пытаются восстановиться, но постепенно попадают в ту же «ловушку».
Уллас Чембажи и Сушант Бангр, аспиранты Иллинойсского университета и соавторы исследования, пояснили: «Они не являются ни полноценными взрослыми клетками, ни активно делящимися предшественниками. Из-за этого на остальные клетки ложится дополнительная нагрузка, и все они постепенно оказываются в непродуктивном состоянии, что приводит к печеночной недостаточности».
Нарушение сплайсинга РНК — ключевая проблема
Чтобы выяснить, что мешает клеткам завершить переход, учёные изучили процесс РНК-сплайсинга — этап, на котором клетка «отбирает» и «соединяет» фрагменты генетической информации перед синтезом белков. Оказалось, что при алкогольной болезни печени этот механизм нарушается в тысячах генов, из-за чего белки либо функционируют некорректно, либо вообще не работают.
Основной причиной стал дефицит белка ESRP2. Он нормально связывается с РНК и помогает правильно собирать генетические инструкции. Однако в повреждённой печени уровень ESRP2 резко снижается.
Серьёзность последствий оказалась выше ожиданий. Даже когда клетки производили нужное количество белков, многие из них не попадали в правильную часть клетки. Например, белки, отвечающие за регенерацию, оставались в цитоплазме вместо того, чтобы переместиться в ядро и контролировать активность генов.
Ауинаш Калсотра пояснил: «Белки действуют только в строго определённых местах внутри клетки. Мы обнаружили, что последовательности, отвечающие за их локализацию, были нарушены. Количество РНК и белка было нормальным, но белок находился не там, где должен был работать. Из-за нарушения сплайсинга ключевые регенеративные белки застревали в цитоплазме, хотя им нужно быть в ядре».
Хроническое воспаление подавляет регенерацию
Дальнейший анализ показал, что снижение ESRP2 вызвано хроническим воспалением. При метаболизме алкоголя происходит повреждение тканей печени, что привлекает иммунные клетки и другие элементы микроокружения. Они выделяют воспалительные молекулы и факторы роста, подавляющие синтез и активность ESRP2.
Авторы считают, что именно хроническое воспаление инициирует цепочку событий, которая блокирует регенерацию печени.
Чтобы проверить гипотезу, учёные использовали молекулу, блокирующую рецептор одного из воспалительных факторов. После обработки уровень ESRP2 восстановился, а сплайсинг РНК стал значительно более точным. Этот сигнальный путь может стать потенциальной целью для будущих лекарств.
Что изменит открытие в лечении
Результаты могут быть полезны в нескольких направлениях. Во-первых, неправильно обработанные молекулы РНК могут служить биомаркерами для диагностики тяжёлых форм алкогольной болезни печени или мониторинга её прогрессирования. Во-вторых, лечение может быть направлено не на восстановление уже разрушенной ткани, а на устранение воспалительных сигналов, мешающих регенерации.
Для подтверждения выводов исследователи изучили мышей с дефектным геном, отвечающим за выработку ESRP2. У этих животных развивались те же нарушения регенерации, что и у людей с тяжёлым алкогольным гепатитом. Это подтвердило ключевую роль белка в развитии заболевания.
Ауинаш Калсотра добавил: «Я надеюсь, что эти результаты станут отправной точкой для клинических исследований. Мы можем использовать нарушенные молекулы РНК как диагностические маркеры или разработать методы, снижающие воспаление. Если нам удастся исправить нарушения сплайсинга, возможно, мы вернём печени способность к естественному восстановлению».
На данный момент работа проведена на образцах тканей человека, культурах клеток и экспериментальных моделях. До внедрения новых методов лечения потребуются дополнительные исследования. Тем не менее учёные впервые подробно объяснили, почему печень некоторых пациентов не восстанавливается после отказа от алкоголя, и определили конкретную молекулярную мишень, воздействие на которую может помочь восстановить регенеративные способности органа.
Последние комментарии